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    北京化工大學徐福建教授團隊:基于開環反應構建新型還原響應型支化聚賴氨酸基因載體
    2019-03-21  來源:中國聚合物網

      生物相容性好轉染效率高的陽離子基因載體在基因治療領域有廣泛的應用前景。目前,報道的基因載體多為線性聚合物,且制備條件通常較為嚴苛,合成過程中還可能會引入不易除去的金屬離子,從而在應用過程中造成額外的細胞毒性。

      為了解決上述問題,北京化工大學材料科學與工程學院徐福建教授團隊通過“一鍋法”構建含有雙硫鍵的支化陽離子聚合物。支化聚合物高度支化的拓撲結構及獨特的內部空腔更有利于基因的包裹。與此同時,聚合物引入的雙硫鍵可以在部分癌細胞的還原性條件下斷裂,實現聚合物的有效降解。這不僅能降低細胞毒性,還能促進目標基因的釋放,從而提高轉染效率。使用此陽離子聚合物作為載體運載可表達光動力蛋白的質粒,并通過光動力治療驗證對腫瘤細胞的殺傷,最終構建出一種低毒高效可降解的新型基因載體。該工作即將發表在《高分子學報》2019年第6期“生物醫用高分子”專輯。


      基于以上思路,該論文選用生物相容性好的天然小分子賴氨酸為基礎,與胱胺通過酰胺化反應得到帶有雙硫鍵的多胺基化合物SS-Lys,隨后通過SS-Lys上胺基與1,3,5-三縮水甘油-s-三嗪三酮(TGIC)中環氧基團的開環反應“一鍋法”得到還原響應型可降解支化陽離子聚合物SS-HP。這種開環反應能夠在聚合物中形成大量的羥基,從而屏蔽陽離子聚合物的部分正電荷,降低聚合物的細胞毒性,有望延長聚合物的血液循環時間。該聚合物能夠有效地壓縮pDNA形成均一穩定的正電性納米粒子,且在體外模擬的還原性環境中可以降解,實現pDNA釋放。SS-HP和CC-HP的體外轉染能力及細胞毒性通過熒光素酶報告基因和MTT法在腦膠質瘤C6和肝癌HepG2細胞中測定。實驗結果表明,SS-HP可有效負載pDNA,實現在癌細胞的有效轉染,因為SS-HP可以在細胞內降解以及由開環反應給載體引入的大量羥基,使載體有較低的細胞毒性。KillerRed蛋白是一種在可見光照射下能產生單線態氧的紅色熒光蛋白。使用SS-HP攜載pKillerRed (pKR)質粒進行體外光動力抗癌評價。SS-HP/pKR轉染C6細胞后能成功表達出KillerRed蛋白,光照后可以促進腫瘤細胞的凋亡。這種基于天然氨基酸構建的還原響應性降解的支化陽離子基因載體為新型基因載體的發展提供了新思路。

      論文鏈接:http://www.gfzxb.org/fileGFZXB/journal/article/gfzxb/newcreate/gfzxb20180260xufujian.pdf

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    (責任編輯:xu)
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