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    華東理工大學劉潤輝教授課題組與上海瑞金康復醫院合作:發現模擬宿主防御肽的多肽聚合物對臨床分離的多藥耐藥細菌顯示廣譜高活性
    2020-02-05  來源:高分子科技
    關鍵詞:抗菌 多肽聚合物

      青霉素的發現和應用無疑是藥物開發歷史上一個重要的里程碑。但是,抗生素的過度使用,導致多藥耐藥性(multidrug resistance, MDR)細菌的出現和傳播,使抗生素在細菌感染治療中的效果不斷下降。因此,迫切需要研發出具有高效抗菌活性且不易使細菌產生耐藥性的新型抗菌劑。針對這一全球性挑戰,華東理工大學劉潤輝教授課題組前期通過模擬宿主防御肽(host defense peptides, HDPs),合成并發現了具有高效抗菌活性的多肽聚合物(Biomater. Sci., 2019, 7, 2144–2151)。在此基礎上,本研究通過與上海市瑞金康復醫院合作,繼續研究優選化合物對臨床多藥耐要菌的活性。

      研究者從住院病人化驗樣本中分離、鑒定了45株臨床細菌菌株。藥敏分析發現大多數菌株對多種抗菌藥物具有不同程度的耐藥性;相當一部分菌株甚至對所有測試抗生素均具有耐藥性,佐證了多藥耐藥性細菌感染的緊迫形勢。劉潤輝教授課題組前期研究中優選的抗菌多肽聚合物80:20 DM:Bu不僅在合成上具有很好的可重復性和可控性,且對上述臨床分離的MDR細菌菌株仍表現出快速、廣譜以及高效的體外抗菌活性,兼具較低的溶血毒性和細胞毒性。在銅綠假單胞菌感染的大鼠全皮層傷口感染模型中,該多肽聚合物具有與多粘菌素B相當的體內抗菌活性。這些特性都展示了該抗菌多肽聚合物在多藥耐藥臨床細菌感染治療方面的潛力。該研究成果以題為“Host Defense Peptide Mimicking Peptide Polymer Exerting Fast, Broad Spectrum, and Potent Activities toward Clinically Isolated Multidrug-Resistant Bacteria”發表在《ACS Infectious Diseases》雜志上。

      首先,研究人員探究了不同批次多肽聚合物在化學結構以及抗菌生物活性等方面的可重復性(圖1)。GPC和NMR表征以及最低抑菌濃度(MIC)、溶血測試都表明不同批次聚合物在化學結構和抗菌生物活性等方面具有很好的可重復性。

    圖1.(a)多肽聚合物80:20 DM:Bu的合成;(b,c)不同批次多肽聚合物80:20 DM:Bu的凝膠滲透色譜(GPC)和核磁共振(NMR)表征。

      接著,研究人員從取自病人的樣本中分離得到45株臨床菌株。臨床菌株的藥敏分析表明,大多數臨床菌株對多種抗菌藥物都有耐藥性(圖2)。在45株臨床分離的菌株中,有41株(91.1%)對一種或多種抗菌藥物有耐藥性。此外,有6株臨床分離的細菌對所有測試的13種抗菌藥物均具有耐藥性,這表明了細菌耐藥性的嚴峻形勢。

    圖2. 臨床分離菌株的抗生素敏感性。(a)金黃色葡萄球菌和溶血葡萄球菌;(b)銅綠假單胞菌和大腸桿菌;(c)肺炎克雷伯氏菌和鮑曼不動桿菌。

      接下來,研究人員以氨芐青霉素和鏈霉素作為對照測試了該多肽聚合物對這些臨床分離菌株的體外抗菌活性(表1)。結果表明,大多數臨床分離的菌株對氨芐青霉素和鏈霉素均具有高水平的耐藥性。然而多肽聚合物對所有這些臨床分離的細菌菌株均具有有效的活性,其MIC值的范圍為3.13-50 μg/mL,除了對于某些肺炎克雷伯氏菌的MIC值為100 μg/mL,這顯示了多肽聚合物的廣譜抗菌活性,為其今后的廣泛應用打下堅實的基礎。

    表1. 多肽聚合物80:20 DM:Bu及抗生素對臨床分離菌株的MIC分布。

      進一步殺菌動力學研究發現,多肽聚合物可實現超快速殺菌(圖3),在 2 倍 MIC 的濃度下 10分鐘內殺死約99%的溶血葡萄球菌,而鏈霉素在相同濃度下10分鐘內對溶血葡萄球菌幾乎沒有作用。對于鮑曼不動桿菌,多肽聚合物在2分鐘內殺死了近99.9%的鮑曼不動桿菌。然而,即使在90分鐘后,鏈霉素對鮑曼不動桿菌也幾乎沒有作用。

    圖3. (a,b)多肽聚合物80:20 DM:Bu以及鏈霉素的時間殺菌曲線。(a)溶血葡萄球菌1005;(b)鮑曼不動桿菌0504。

      最后,研究人員在銅綠假單胞菌感染的大鼠全皮層傷口感染模型中評估多肽聚合物的體內抗菌功效(圖4)。結果表明,與生理鹽水組相比,多肽聚合物治療組在傷口處的菌落濃度顯著降低(降低大約3.4 log),與藥物多粘菌素B(降低大約3.1 log)活體抗菌活性相當。

    圖4. (a)大鼠全皮層損傷感染模型示意圖;(b)經生理鹽水、多肽聚合物80:20 DM:Bu和多黏菌素B處理后傷口菌落數分析。

      多肽聚合物的簡便合成、可重復性,結構的多樣性與高效的體外、體內抗菌活性,顯示了其在臨床多藥耐藥細菌感染治療方面的發展潛力和價值。

      該論文的共同第一作者為華東理工大學碩士研究生陳勝和上海市瑞金康復醫院邵曉彥醫生,華東理工大學劉潤輝教授,上海市瑞金康復醫院戴屹東醫生以及上海交通大學附屬瑞金醫院費健教授為論文共同通訊作者。該研究得到科技部、國家自然科學基金委等基金的資助。

      論文鏈接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsinfecdis.9b00410

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    (責任編輯:xu)
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