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    華僑大學陳愛政教授課題組:在基于黑磷量子點的納米載體用于協同增強光熱治療-化療研究方面取得新進展
    2020-02-19  來源:高分子科技

      黑磷量子點(Black phosphorous quantum dots, BPQDs)具有極高的光熱轉換效率,可作為光熱劑用于光熱治療(Photothermal therapy, PTT)研究。然而,BPQDs在體內易被降解和清除,且單一的PTT易導致腫瘤細胞上調熱休克蛋白(Heat shock protein, HSP)的表達從而增強耐熱性,減弱PTT的治療效果。基于此,華僑大學生物材料與組織工程研究所陳愛政教授團隊首先采用液相剝離聯合超聲破碎制備了BPQDs,然后采用超臨界流體技術制備了包覆BPQDs和藤黃酸(Gambogic acid, GA)的可降解聚合物納米顆粒。該方法可一步得到干燥分散的納米顆粒,最大程度地防止BPQDs被氧化降解。納米顆粒所負載的GA是一種天然的HSP抑制劑和抗腫瘤藥物,能夠顯著下調HSP90的表達,阻止HSP90對受損腫瘤細胞進行修復,從而增強PTT的效果。另一方面,近紅外光(Near-infrared, NIR)照射下產生的高熱可促進GA從聚合物載體中加速釋放,發揮化療的功能,進一步殺滅腫瘤細胞(圖1)。

    圖1 聚合物納米載體的制備過程及其用于腫瘤協同增強光熱治療-化療研究示意圖

      首先利用液相剝離聯合超聲破碎制備了尺寸約2.8 nm的BPQDs。在制備過程中加入抗氧化劑植酸,其含6個帶負電的磷酸根以及12個羥基(圖1A),可與BP產生相互作用,破壞BP層間分子間相互作用力,提高剝離效率,同時防止BP在水溶液環境中被氧化。接著,對BPQDs的理化性質、光熱轉換效率和光熱穩定性等進行了考察,如圖2所示。

    圖2 BPQDs的表征

      接著,采用超臨界流體抗溶劑法制備了負載BPQDs和GA的聚合物納米顆粒(BGP),并對其進行了表征(圖3)。研究結果表明,BGP具有與BPQDs相近的光熱轉換效率,但BGP在水溶液中的光熱穩定性得到大幅提高,有利于在體內發揮PTT的效果。載藥量、包封率及體外釋放實驗等結果表明,GA被成功地負載于BGP中,并可在NIR照射下加速釋放。

    圖3 納米載體BGP的表征

      為了驗證BGP的協同增強抑瘤效果,選用MCF-7和T47D細胞并對它們的細胞攝取行為進行了研究。在此基礎上,對MCF-7和T47D細胞進行不同處理,然后采用CCK-8法和流式細胞術進行分析量化。結果表明,相較于單純的化療或者PTT,BGP在NIR照射下能更有效地抑制腫瘤細胞的活力,具有明顯的協同增強作用。后續的Calcein-AM/PI實驗進一步驗證了上述結論(圖4)。

    圖4 納米載體BGP的體外實驗

      隨后,采用Western blot和免疫熒光染色對BGP的協同抑瘤機制進行了研究。結果表明,在NIR照射下BGP能抑制HSP90的高表達,增強PTT效果,同時阻止Akt和ERK1/2蛋白的磷酸化,誘導細胞凋亡。最后,建立了負載T47D皮下瘤的裸鼠腫瘤模型,以評估光聲成像介導的協同增強效果。光聲成像顯示,尾靜脈注射12 h后在腫瘤部位聚集的BGP納米顆粒的信號達到最強,顯示出較好的腫瘤被動靶向能力。腫瘤生長曲線、結束實驗周期后的腫瘤解剖照片以及腫瘤質量結果均顯示聯合治療組可顯著抑制腫瘤生長(圖5)。體重變化曲線和主要器官HE切片結果則顯示納米載體BGP具有良好的生物安全性。

    圖5 納米載體BGP的體內實驗

      綜上所述,研究工作采用超臨界抗溶劑法構建了負載BPQDs和GA的聚合物納米顆粒,在NIR照射下該納米顆粒可用于光聲成像介導的腫瘤協同增強PTT-化療;在聚合物納米粒的保護下,BPQDs穩定性大幅提高,能通過被動靶向聚集在腫瘤部位并發揮PTT作用,而GA在下調HSP90表達從而增強PTT的同時可發揮化療的作用進一步殺滅腫瘤細胞。納米載體BGP的體外和體內實驗均顯示出良好的腫瘤抑制效果,表明這種聯合治療策略在未來具有臨床應用的可能。

      以上相關成果以“Gambogic Acid Augments Black Phosphorus Quantum Dots (BPQDs)-Based Synergistic Chemo-Photothermal Therapy through Downregulating Heat Shock Protein Expression”為題近期發表于Chemical Engineering Journal。華僑大學化學工程與技術專業2019屆博士畢業生陳標奇為該論文的第一作者,導師陳愛政教授為通訊作者。廈門大學劉剛教授團隊、哈佛醫學院Yu Shrike Zhang教授及福建醫科大學楊達云博士團隊參與了本論文研究工作。華僑大學部分的研究工作得到國家自然科學基金(U1605225, 81971734和31800794)及福建省生物材料科技創新團隊項目的資助。

      論文鏈接:https://doi.org/10.1016/j.cej.2020.124312 

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    (責任編輯:xu)
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