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    浙江大學申有青教授和黃品同教授團隊:首個主動運輸型樹狀大分子-藥物偶聯物,克服實體瘤滲透難題,有望實現高效治療胰腺癌
    2020-04-21  來源:高分子科技

      胰腺癌等實體瘤在臨床表現中常常伴隨著復雜的生物屏障,諸如細胞外基質稠密、組織液壓升高、乏血管低灌注、血管內皮細胞排布致密等。這些生物屏障降低了腫瘤血管的超通透性(EPR效應)和納米藥物的梯度擴散(被動運輸),極大阻礙納米藥物的腫瘤富集和滲透,使得納米藥物難以有效發揮抗腫瘤作用。同時,目前基于EPR效應的納米藥物(Doixl®、Genexol®-PM等)在治療實體瘤的臨床療效上未有顯著提高。因此,如何跨越實體瘤生物屏障促進納米藥物深部滲透以提高療效是抗腫瘤納米藥物領域亟待解決的難題。


      近日,浙江大學申有青教授和黃品同教授團隊聯合研發了一種新型樹狀大分子-喜樹堿前藥偶聯物(GSHPTCPT),其能夠以陽離子化觸發胞吞轉運作用跨越生物屏障,實現胰腺癌的靶向富集和深部滲透遞藥,對多種胰腺癌動物模型均具有良好的治療效果。GSHPTCPT是由樹狀大分子G5-PAMAM經喜樹堿前藥(TCPT)和谷胱甘肽(GSH)枝接偶聯組成(圖1A)。TCPT中含有縮硫酮結構能夠在腫瘤細胞中高濃度活性氧(ROS)條件下實現GSHPTCPT響應性釋藥;GSH能夠在γ-谷氨酰轉移酶(GGT)催化下發生谷氨酰轉移,實現GSHPTCPT電勢由陰離子化轉變為陽離子化(圖1B)。GSHPTCPT經靜脈注射后,其表面偶聯GSH具有氨基酸離子對結構,使其保持負電勢、阻止蛋白吸附和抑制網狀內皮系統識別,賦予GSHPTCPT良好的血液穩定性和長循環特性。當GSHPTCPT接觸腫瘤血管內皮細胞(TVEC),TVEC細胞膜上高度表達的GGT催化GSHPTCPT陽離子化,誘發GSHPTCPT以胞膜窖/囊泡介導的胞吞轉運作用主動運輸穿越TVEC進入腫瘤外圍,實現腫瘤靶向富集;同時,也有少量GSHPTCPT可以經過TVEC間隙滲透進入腫瘤外圍,腫瘤細胞膜上高度表達的GGT也能夠催化GSHPTCPT陽離子化。隨后,陽離子化的GSHPTCPT經過連續的胞膜窖/囊泡介導的胞吞轉運作用跨腫瘤細胞主動運輸到腫瘤實質,實現腫瘤深部滲透遞藥(圖1C)。


    圖1. GSHPTCPT的構建、化學響應機理和遞藥機制示意圖。


      實驗結果顯示,在皮下和原位胰腺癌模型中,GSHPTCPT均具有優異的腫瘤靶向富集和深部滲透遞藥特性。腫瘤血管滲透實時成像中,GSHPTCPT能夠快速從腫瘤血管主動運輸進入腫瘤外圍并深部滲透腫瘤實質。經透射電鏡分析血管超微結構,靜脈注射GSHPTCPT后,TVEC細胞內開始分布大量用于胞吞轉運的胞膜窖/囊泡。在胰腺癌細胞系源和胰腺癌病人源腫瘤模型中,GSHPTCPT均能夠有效抑制腫瘤生長,具有優于化療藥吉西他濱的抗腫瘤效果。


      該研究針對納米藥物在臨床實體瘤中富集低和滲透差的問題,提出基于胞吞轉運作用的跨血管內皮細胞/腫瘤細胞主動運輸策略,克服實體瘤生物屏障,實現納米藥物的實體瘤靶向富集和深部滲透,顯著提高納米藥物的抗腫瘤療效。該研究成果以“Enzyme-Triggered Transcytosis of Dendrimer-Drug Conjugate for Deep Penetration into Pancreatic Tumors”為題在線發表于《ACS Nano》雜志。浙江大學醫學院附屬第二醫院黃品同教授、化學工程與生物工程學院生物納米工程中心申有青教授周珠賢副教授為文章共同通訊作者,團隊成員王國偉博士后為文章第一作者。該工作得到國家重點研發計劃項目(No. 2018YFC0115900)、國家自然科學基金(No. 81527803、81420108018、21875211)和中國博士后基金(No. 2019M652116)的資助。


      參考文獻:Guowei Wang, Zhuxian Zhou*, Zhihao Zhao, Qunying Li, Yulian Wu, Sheng Yan, Youqing Shen*, and Pintong Huang*. Enzyme-Triggered Transcytosis of Dendrimer-Drug Conjugate for Deep Penetration into Pancreatic Tumors. ACS Nano, 2020.


      原文鏈接:https://doi.org/10.1021/acsnano.0c00974

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