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    中山大學附屬第五醫院廖玉輝、黃曦教授團隊ACS Nano:基于聚集誘導發光的納米載藥系統實現單結核結節靶向追蹤和結核病精準診療
    2020-06-01  來源:高分子科技

      結核病(Tuberculosis,TB)是由結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis,M.tb)感染引發的慢性傳染性疾病,是單病原體致死人數最多的傳染病(高于艾滋病),嚴重威脅人類健康。TB患者咳出的M.tb被健康人吸入后,首先被肺泡巨噬細胞吞噬并將M.tb運送到深部肺組織;被感染的肺泡巨噬細胞會招募大量免疫細胞到達感染部位,形成結核結節(Granuloma)。結核結節是TB特征性結構,由大量巨噬細胞緊密排列而成,其中心為“中央壞死區”,內含大量M.tb和與之對抗而死亡的巨噬細胞碎片。結核結節的致密結構能夠有效隔離M.tb防止感染擴散。但是,當人體免疫力下降時,結核結節內的M.tb將大量活化和增殖,引發活動性結核。更重要的是,結核結節的致密結構嚴重限制了抗生素進入,致使臨床上常規的多藥聯合治療方案療效差、療程長、毒副作用大,從而導致患者依從性差及結核病的遷延不愈。因此,構建靶向結核結節的診療系統有望克服傳統抗生素療法的缺陷,成為結核病的新型診療方案。


      中山大學附屬第五醫院廖玉輝、黃曦、單鴻教授團隊聯合香港科技大學唐本忠院士、趙征博士,開發了集新型聚集發光(AIE)材料、抗結核一線藥物利福平(RIF)、雙親性膠束分子(DSPE-PEG2000)為一體的多功能納米膠束。此納米膠束表面的PEG鏈能夠延長體內長循環,AIE材料發射強烈熒光實現結核結節的體內成像和追蹤,AIE材料在激發光作用下產生大量ROS實現結核菌的光動力殺傷,納米膠束包裹的RIF實現結核病的靶向協同化療,最終實現結核病的精準診療(圖1)


    圖1. 結核病精準診療原理圖。Step 1:bottom-up方法合成多功能納米膠束TTD+RIF NPs;Step 2:TTD+RIF NPs通過長循環和EPR效應實現結核結節靶向成像和追蹤;Step 3:TTD+RIF NPs實現結核菌的光動力殺傷合并藥物治療。


      該團隊首先系統合成了新型AIE材料TTD(圖2A),發現其具有發射強烈紅色熒光特性(圖2B)、聚集發光特性(圖2C)和強烈的ROS產生特性。通過bottom-up方式合成TTD+RIF NPs后,可以得到粒徑為~120 nm的球型納米膠束TTD+RIF NPs(圖2D),此NPs除了具備TTD的基本特性之外(圖2E),還包裹了抗結核一線藥物RIF(圖F),從而實現結核菌的協同化療。


    圖2. 新型AIE材料TTD和多功能納米膠束TTD+RIF NPs的合成和表征。


      靜脈注射此多功能納米膠束TTD+RIF NPs到兩種結節動物模型(圖3)體內后,TTD+RIF NPs會借助其表面的PEG鏈逃避吞噬細胞的清除而實現體內長循環。通過EPR效應,TTD+RIF NPs靶向結節,實現結節的靶向成像(圖4A,4C),并長期滯留結節部位,實現單個結節的長期靶向追蹤(圖4B)。


    圖3. (A-C) 海分枝桿菌感染所致斑馬魚神經管結節模型構建;(D-H) 海分枝桿菌感染所致小鼠尾部結節模型構建


    圖4. (A) TTD+RIF NPs實現斑馬魚結節的靶向成像;(B) TTD+RIF NPs實現斑馬魚單個結節的靶向追蹤;(A) TTD+RIF NPs實現小鼠尾部結節靶向成像。


      對斑馬魚局部結節進行光照,相比于單純RIF治療組和PBS組,TTD+RIF NPs能夠顯著殺傷斑馬魚結節內部的海分枝桿菌(圖5A,5B),斑馬魚生存率大大提高(圖5C)。更重要的是,TTD+RIF NPs還能夠顯著殺傷對RIF完全耐藥的耐藥性結核桿菌(圖5D,5F),預示著TTD+RIF NPs對治療臨床耐藥性結核的巨大潛力。綜上,基于聚集發光的多功能納米膠束TTD+RIF NPs的納米載藥體系可以實現單個結核結節的靶向成像和追蹤,能夠顯著殺傷結節內部的病原菌并對臨床耐藥菌有殺傷效果,為實現結核病精準診療提供新的思路,具有巨大的臨床應用潛力。


    圖5. (A-C) TTD+RIF NPs實現斑馬魚結節部位海分枝桿菌的光動力殺傷合并藥物治療;(D-F) TTD+RIF NPs實現耐藥結核菌的有效殺傷。


      論文信息:Yuhui Liao?, Bin Li?, Zheng Zhao?, Yu Fu, Qingqin Tan, Xingyu Li, Wei Wang, Jialing Yin, Hong Shan*, Ben Zhong Tang*, Xi Huang*. Targeted Theranostics for Tuberculosis: A Rifampicin-Loaded Aggregation-Induced Emission Carrier for Granulomas-Tracking and Anti-Infection. ACS Nano. 10.1021/acsnano.0c00586 (SCI indexed, IF= 13.903; 工程技術一區)


      論文鏈接:https://doi.org/10.1021/acsnano.0c00586

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    (責任編輯:xu)
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