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    國家納米科學中心王浩課題組《Sci. Adv. 》:仿生血小板自組裝多肽,新型腫瘤新生血管抑制劑
    2020-06-05  來源:高分子科技

      血小板在凝血調節過程中起到至關重要的作用,其功能,作用機制等受到了研究人員的廣泛關注。目前,研究人員多關注于模擬血小板的結構或功能等用于止血或者藥物遞送等。然而由于血小板凝血過程相對復雜,比如經歷形貌變化等過程,模擬血小板的激活過程用于啟動人工凝血卻鮮有報道。


      血小板凝血過程:血小板首先結合到血管內破損的位置(內皮細胞下的膠原受體)并因此被激活,激活的血小板發生了從圓盤狀到星型的形貌轉化,同時激活的血小板暴露新受體,進一步促進血小板結合,激活,聚集。通過自放大的自組裝過程,聚集的血小板與纖維蛋白,紅細胞等組裝,促進快速凝血。


      國家納米科學中心王浩課題組一直致力于發展體內原位自組裝納米材料,2015年提出了“體內自組裝的理念”(Adv. Mater. 2015, 27, 6125),在多肽組裝調控-形貌調控方面進行了深入細致的研究,對受體介導的材料形貌調控機制有深入的了解(Adv. Mater.,2017,29,1605869,ACS Nano, 2017, 11, 4086),并發現原位組裝調控可以實現材料的富集滯留即“聚集/組裝滯留效應(aggregation/assembly induced retention, AIR)”此效應可顯著改善藥物等在病灶部位的滯留時間,提升了疾病的診療效果(,Adv. Mater. 2016, 2, 254,Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 131, 15431,Nat. Commun. 2019, 10, 4861)。


      受天然血小板激活過程的啟發,王浩課題組在前期工作的基礎上,首次利用多肽納米材料的形貌調控策略模擬血小板的凝血過程,其在腫瘤部位啟動人工凝血,栓塞腫瘤血管,抑制腫瘤生長(注射劑量為2.4 mg/kg時,抑制率高達53%)。該體系中多肽分子采用模塊化設計包括疏水單元雙芘,其誘導分子組裝成納米顆粒;組裝單元FFVLK,氫鍵組裝誘導生成纖維;激活與靶向單元AHKHVHHVPVRL通過配-受體相互作用誘導形變。


      人工凝血過程:多肽納米材料組裝成納米顆粒(pNPs),其通過多肽靶向作用特異性的靶向到腫瘤血管內皮細胞高表達的受體蛋白CD105上,進而通過配-受體相互作用,誘導pNPs發生形變氫鍵組裝成納米纖維(pNFs),暴露更多的結合位點,pNPs進一步與pNFs通過氫鍵組裝,生成納米纖維,進而促進人工血栓(多肽納米纖維和紅細胞)的形成。


    圖1. 多肽材料模擬天然血小板的激活凝血過程及分子結構。A.上:人工凝血過程示意圖;下:天然凝血過程示意圖。B.多肽分子結構。


      多肽納米材料在腫瘤血管內自組裝生成的納米纖維增強了其在腫瘤部位的富集和滯留,滯留時間超過72小時,具有長效的滯留效應。且通過人工模擬血小板的凝血過程,在注射pNPs 4小時后,在腫瘤血管內生成的pNFs與紅細胞一起形成人工血栓,導致血氧飽和度顯著降低了33.8%。通過對小鼠腫瘤血管的栓塞治療,小鼠的腫瘤生長得到明顯抑制,抑制率達到53%,小鼠體重沒有顯著變化,沒有產生急性毒性,沒有引起全身凝血。總之,采用多肽納米材料模擬血小板凝血過程有效的抑制腫瘤生長,為發展新型的多肽納米材料用于腫瘤治療提供了新思路。


    圖2. pNFs栓塞腫瘤抑制腫瘤生長。A,接種MDA-MB-231細胞的小鼠腫瘤切片H&E染色和激光共聚焦成像結果。B,光聲方法表征在注射pNPs前后小鼠腫瘤部位含氧血紅蛋白/缺氧血紅蛋白的變化。C,對小鼠腫瘤部位含氧血紅蛋白含量在注射pNPs前后變化的統計分析。D,pNPs給藥后,小鼠腫瘤體積變化情況。E,小鼠體重變化情況。


      以上成果發表在Science Advances(Sci. Adv. 2020, 6, eaaz4107)上。論文的第一作者為國家納米科學中心的楊培培副研究員,共同第一作者為聯合培養博士生張擴。通訊作者為國家納米科學中心的王浩研究員,王磊研究員。該工作研究得到了國家自然科學基金委和中科院國際合作、交叉團隊等項目的支持。


      論文鏈接:https://advances.sciencemag.org/content/6/22/eaaz4107

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