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    同濟杜建忠教授/范震研究員課題組和安大唐汝培教授提出逆轉順鉑腫瘤耐藥新策略
    2020-07-27  來源:高分子科技

      順鉑能與DNA結合,引起交叉聯結,從而破壞DNA的功能,進而抑制細胞的復制。自1978年獲FDA批準以來,由于其良好的抗腫瘤活性和廣譜抗癌性已廣泛應用于癌癥治療。然而,長期給藥或腫瘤細胞自發突變所帶來的順鉑耐藥性使其在治療過程中失去生理活性,至今仍然是臨床腫瘤治療失敗的主要原因之一。因此,迫切需要開發一種新型給藥平臺,重新激活順鉑生理活性來應對腫瘤耐藥性。


      大蒜提取物二烯丙基二硫可用于對抗細菌或真菌感染、預防心腦血管疾病、誘導癌細胞死亡等,其能夠有效氧化胞內蛋白,產生高水平的活性氧(ROS),進而上調凋亡因子(如caspase 3)等。此外,丙戊酸作為臨床常用抗癲癇藥物,能通過磷脂酰絲氨酸外化、染色質濃縮和DNA斷裂來阻滯細胞G1和G2/M期。同時,研究表明低劑量丙戊酸也能夠增敏P53和提高胞內P53水平。


      針對肺癌細胞的順鉑耐藥機理,同濟大學杜建忠教授/范震研究員課題組和安徽大學唐汝培教授課題組合作,提出了逆轉順鉑耐藥的新思路。他們將羧甲基殼聚糖和二烯丙基二硫共聚得到納米凝膠,并進一步接枝丙戊酸,賦予重新激活順鉑和促進早期凋亡的能力。隨后,以順鉑耐受性的肺癌細胞(A549/DDP)為模型,對該納米凝膠的抗癌活性進行了研究。結果表明,該載體能夠通過以下機制來逆轉癌癥順鉑耐藥性: (i) 通過丙戊酸誘導高水平的G2/M阻滯來重新激活順鉑 (與對照組相比高達3.2倍); (ii) 通過增強ROS-P53 crosstalk促進腫瘤細胞早期凋亡,進一步抑制順鉑耐藥性。


    圖1: 順鉑包載的納米凝膠胞內激活順鉑及增強早期凋亡機理


      體內實驗結果表明(圖2),順鉑在A549/DDP小鼠模型中有很強的耐受性,其腫瘤體積未受到順鉑的抑制,在實驗周期內迅速增長。然而,通過尾靜脈注射負載順鉑的納米凝膠組中,腫瘤抑制效果明顯,并且能夠顯著延長A549/DDP小鼠的生存時長。


    圖2. A549/DDP實體瘤的抑制作用及納米凝膠體內活性研究


      以上成果為臨床上逆轉順鉑耐藥與耐藥性腫瘤的治療提供了新思路,并于近期在Biomaterials 發表(DOI: 10.1016/j.biomaterials.2020.120252) 。論文的第一作者為同濟大學博士生孫敏,通訊作者為同濟大學杜建忠教授,同濟大學范震研究員和安徽大學唐汝培教授


      論文鏈接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961220304981 


      范震研究員主頁:https://polymer.#edu.cn/info/1031/1467.htm 

      唐汝培教授主頁:http://life.ahu.edu.cn/2019/0325/c10934a197112/page.htm

      杜建忠課題組主頁:https://jzdu.#edu.cn/ 

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    (責任編輯:xu)
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