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    浙江大學計劍、金橋課題組《ACS Nano》:通過抑制呼吸作用改善乏氧和誘導促死亡自噬提高光動力學治療效果
    2020-08-04  來源:高分子科技

      光動力學治療是腫瘤治療的有效手段,但腫瘤的乏氧微環境會導致光動力學治療時氧氣供應不足而影響治療效果。另外,光動力學治療時生成的活性氧會導致保護性的細胞自噬,抑制癌細胞凋亡。針對腫瘤的乏氧微環境和保護性細胞自噬,浙江大學計劍、金橋課題組將呼吸作用抑制劑3-溴丙酮酸引入到光動力學治療體系中,通過3-溴丙酮酸抑制細胞呼吸作用減少氧氣的消耗而改善乏氧微環境。另一方面,3-溴丙酮酸還能極大提高細胞自噬水平,使自噬從促細胞生存轉化為促細胞死亡,提高個光動力學治療的療效,相關研究成果在線發表在ACS Nano(DOI: 10.1021/acsnano.0c01350)上,論文的第一作者為浙江大學高分子系博士生鄧永巖,通訊作者為金橋副教授


      光動力學治療(PDT)通過產生活性氧(ROS)來誘導細胞凋亡,同時,ROS也是細胞自噬行為的重要誘因。PDT誘導的自噬通常被認為是一種細胞保護反應,抑制癌細胞凋亡。此外,乏氧是實體瘤的顯著特征,乏氧相關缺氧誘導因子(HIF-1α)的上調與腫瘤轉移呈現正相關。同時,乏氧環境會減弱ROS的生成,也是PDT的一大阻礙。一些研究通過增加氧氣供應量來改善腫瘤乏氧,而通過抑制細胞氧氣消耗的途徑也有望提高乏氧腫瘤的治療效果。


      針對乏氧腫瘤光動力學治療的主要問題,浙江大學計劍、金橋課題組利用3-溴丙酮酸(3BP)作為自噬促進劑和缺氧改善劑,提高乏氧腫瘤的光動力學治療效果。3BP能夠通過下調己糖激酶(HK)-Ⅱ和甘油三磷酸脫氫酶(GAPDH)來抑制細胞糖酵解和細胞呼吸作用,減少細胞O2消耗,緩解腫瘤乏氧,增加ROS的生成;同時抑制細胞ATP生成,導致細胞饑餓誘導的過度自噬,進一步促進細胞凋亡。該團隊通過pH敏感鍵將3BP連接在基于α-環糊精(CD)與聚乙二醇的超分子納米平臺中,共傳遞光敏劑二氫卟吩e6(Ce6),制備了3BP和Ce6共傳遞超分子納米載體(CD-Ce6-3BP NPs),從3BP誘導的促死亡自噬和缺氧緩解兩方面增強的光動力學治療效果(圖1)。另外,乏氧緩解有利于抑制HIF-1α因子,從而抑制腫瘤轉移的發生。


    圖1. CD-Ce6-3BP NPs納米載體共傳遞Ce6和3BP通過誘導細胞過度自噬和緩解腫瘤乏氧增強光動力學治療效果,抑制腫瘤轉移的機理。


      體外實驗表明CD-Ce6-3BP NPs能夠有效抑制HK-Ⅱ和GAPDH的表達,細胞內氧氣的消耗降到了原來的50%以下,并抑制了細胞內ATP生成。3BP與PDT的聯合能使自噬標志物LC3-II/LC3-I的比值大大升高,同時自噬底物蛋白p62的表達量減少,這證明細胞自噬水平產生了極大的提高(圖2)。通過細胞毒性和凋亡實驗證明CD-Ce6-3BP NPs產生誘導的細胞過度自噬將自噬作用從促生存轉變為促死亡。另外,3BP的引入還有效抑制了HIF-1α因子,和光敏劑Ce6共同作用后,顯示出最強的細胞毒性。


    圖2. CD-Ce6-3BP NPs促進腫瘤細胞自噬作用。


      體內實驗同樣證明了CD-Ce6-3BP NPs能夠改善腫瘤乏氧和增強細胞自噬,提高了光動力學治療效果。同時該團隊還探究了制備的CD-Ce6-3BP NPs在高轉移性4T1細胞上的功效,發現CD-Ce6-3BP NPs能夠抑制腫瘤中HIF-1α因子的表達,同時抑制腫瘤從小鼠乳腺向肺的轉移,顯示出優異的治療效果。該研究為提高乏氧腫瘤的光動力學治療效果及腫瘤轉移的抑制提供了新的思路。


    圖3. CD-Ce6-3BP NPs抑制HIF-1α因子,緩解腫瘤乏氧,增強光動力學治療效果。


      論文鏈接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.0c01350

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