CRISPR/Cas9系統因其快捷、高效、特異性強等優點使其成為全球實驗室的研究熱點。通過CRISPR/Cas9系統特異性敲除癌基因是一種有效的癌癥治療新方法。同時，將CRISPR/Cas9系統與化療藥物聯合的策略有望實現各種復雜癌癥的協同高效治療。近年來，四價鉑(Pt(IV))前藥被廣泛應用于各種納米藥物載體中，可通過與基因治療結合用于癌癥治療，且取得了較好的聯合治療效果。

  因此，黃宇彬教授團隊制備了一種主鏈可消除的Pt(IV)前藥骨架的聚合物納米平臺 (NP_CSPt)，用于CRISPR/Cas9系統 (NP_CSPt/pEZH2) 的遞送，來協同基因編輯-化療聯合治療人類前列腺癌（如圖1）。通過將Pt(IV) 前藥作為聚合單體引入到高分子主鏈中，在側鏈接枝上寡聚乙烯亞胺(OEI1.8k) 和PEG后，可以自組裝成表面帶正電荷的陽離子納米平臺 (NP_CSPt)。通過靜電吸附，NP_CSPt 能將CRISPR/Cas9載體質粒（pEZH2，編輯目標基因EZH2）擔載到納米粒上得到復合納米粒體系 (NP_CSPt/pEZH2)。在經歷細胞內吞和溶酶體逃逸后，NP_CSPt/pEZH2 中的CSPt 能被癌細胞中還原劑以鏈消除的模式還原降解，同時釋放出pEZH2和二價鉑藥（Pt(II)）。通過CRISPR/Cas9系統可對EZH2進行有效基因編輯，在細胞水平和動物水平的基因編輯效率分別達到32.2%和21.3%，導致EZH2蛋白的表達大大減少，抑制癌細胞的增殖；同時造成H3K27me3蛋白的降低，使細胞核中染色體由纏繞狀態變得更松散，增加Pt(II)與核DNA的結合，造成更多的DNA損傷并進一步增強細胞的殺傷效果。細胞及動物水平實驗均表明該納米共遞送平臺取得了協同增強的腫瘤治療效果，不僅提供了一種CRISPR/Cas9系統高效遞送載體，而且為癌癥治療提供了一種基因編輯-化療聯合的新思路。

圖1. 主鏈含Pt(IV)聚前藥的聚合納米平臺用于CRISPR/Cas9系統遞送實現有效的基因編輯-化療協同治療示意圖

  以上研究成果近期以Chain-shattering Pt(IV)-backboned polymeric nanoplatform for efficient CRISPR/Cas9 gene editing to enhance synergistic cancer therapy為題發表于Nano Research（2020，DOI: 10.1007/s12274-020-3066-4）。論文的第一作者為中國科學院長春應用化學研究所博士生張慶飛，通訊作者為東北師范大學黃宇彬教授。上述研究工作得到了國家自然科學基金委等項目的支持。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1007/s12274-020-3066-4